Molekulare Mechanismen bei der periventrikulären Leukomalazie

Kadhim H, Khalifa M, Deltenre P, et al.
Molecular mechanisms of cell death in periventricular leukomalacia.
Neurology 2006;67:293–9

Hintergrund: Hypothesengeleitet erfolgt die Untersuchung des neuralen Zelltodes bei periventrikulärer Leukomalazie (PVL).

Methodik: Untersucht wurde das Vorkommen des Tumornekrosefaktors alpha (TNFalpha) in zwölf menschlichen Gehirnen mit PVL. Mit histochemischen Methoden wurde nach der Expression von Zytokinrezeptoren und weiteren potentiell neurozytotoxischen Molekülen gesucht, die in den Prozess der Apoptose eingebunden sind.

Ergebnisse: Eine TNFalpha-Überexpression war in den PVL-Läsionen aller zwölf Gehirne ebenso nachzuweisen wie die TNFalpha-Rezeptoren p75TNFalphaR2 und p55TNFalphaR1. p75TNFalphaR2 war in den zerebrovaskulären Endothelzellen in den PVL-Regionen mit etwa 25% signifikant erhöht gegenüber den nicht affizierten Regionen (etwa 2,6%), während für p55TNFalphaR1 keine Immunreaktivität gefunden wurde. Zusätzlich wurde eine Überexpression von induzierbarer NO-Synthase (iNOS) in zehn der zwölf Gehirne gefunden. Die Überexpression war in den PVL-Arealen mit etwa 26% signifikant höher als in nicht affizierten Arealen, in denen kein Nachweis zu führen war. In den PVL-Arealen von in acht der zwölf Gehirne wurde eine Kombination der Überexpression von beiden, p75TNFalphaR2 und iNOS, gefunden.

Schlussfolgerung: Beide Rezeptortypen, p75TNFalphaR2 und p55TNFalphaR1, sowie NO können in die Pathogenese der PVL einbezogen sein.

Kommentar

Die PVL ist multifaktoriell bedingt. Die perinatale Enzephalopathie wurde erklärt als Folge einer Zytokinüberexpression und der Aktivierung von Entzündungszellen, die im Zusammenwirken mit der Hochregulation der Zytokine zu einer Schädigung der weißen Substanz führen [1]. In Tierversuchen wurden der Effekt von proinflammatorischen Zytokinen und die Überexpression von TNFalpha als Ursache für Myelinisierungsdefekte und Apoptose der Oligodendroglia beschrieben [2]. TNFalpha allein oder in Verbindung mit einer Infektion bewirkt über die Induktion von NO eine neuronale Schädigung. Eine der wesentlichen Wirkungen des TNFalpha ist die Apoptose, die sich in Verbindung mit den Rezeptoren p55TNFalphaR1, besonders p75TNFalphaR2 realisiert. Hypothetisch angenommen wird eine direkte Wirkung des TNFalpha über die Rezeptoren oder eine indirekte Kaskade unter Einbeziehung der Induktion von iNOS.

Die Ergebnisse der Untersuchung stützen die Hypothese, dass der PVL eine immunologisch-entzündliche Genese zugrunde liegt. Dies ist auch für die Interpretation und diagnostische Gewichtung der PVL im höheren Lebensalter bedeutsam und schließt eine Lücke in der Kausalitätsbetrachtung. Im Gegensatz zu histopathologischen Untersuchungsergebnissen [3] wird der periventrikuläre Randsaum undifferenziert den mikroangiopathischen Läsionen gleichgesetzt und in der Quantifizierung von sog. „white matter hyperintensities“ (WMH) einbezogen. Diagnostisch bedeutsam sind aber nach histopathologischen Untersuchungen nur die „white matter lesions“ (WML) als inkomplette und die kleinen kompletten „lakunären“ Infakte. Dieser Auffassungsunterschied, WMH vs. WML [4], könnte unwichtig, rein akademisch sein, wenn nicht eine diagnostische Unschärfe entstünde. Die resultiert daraus, dass die nicht mikroangiopathischen Läsionen in visuellen Abschätzungen oder (semi)automatischen Quantifizierungsprogrammen der mikroangiopathischen Komponente der Altersdemenzen zugeordnet wird. Dabei wird außer Acht gelassen, dass der altersassoziierte periventrikuläre Randsaum klinisch und pathologisch eben nicht mit einer zerebrovaskulären Erkrankung korreliert ist [5]. Dass dies für weitere Faktoren wie Liquordiapedese und Extravasat bei Drainage der peripheren Venen bei Hypertonie im höheren Lebensalter ebenfalls gilt [6], sei nur ergänzend erwähnt.

Zusammengefasst ergänzen die vorgelegten Ergebnisse mit den molekulargenetischen Aspekten die strukturell-histopathologischen Befunde, wonach die PVL nicht mikroangiopathisch, sondern immunologisch-entzündlich bedingt ist. Dies sollte auch Konsequenzen für die Quantifizierung der WMH haben, d.h., die PVL muss gegenüber den WML differenziert und bei deren Quantifizierung ausgeschlossen werden [7]. Dies könnte dann auch zu einem mit der Realität besser zu vereinbarenden Ergebnis beim Vergleich unterschiedlicher Quantifizierungsmethoden führen [8].

Literatur

1. Kadim H, Tabarski B, Verellen G, De Prez C, Rona AM, Sebire G. Inflammatory cytokines in the pathogenesis of periventricular leucomalacia. Neurology 2001;56:1278–84.
2. Akassoglou K, Douni E, Bauer J, Lassmann H, Kollias G, Probert L. Exclusive tumor necrosis factor (TNF) signaling by the p75tnf receptor triggers inflammatory ischemia in the CNS of transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:709–14.
3. Englund E. Neuropathology of white matter lesions in vascular cognitive impairment. Cerebrovasc Dis 2002;13:11–5, suppl 2.
4. Kelemen P, Seitz R, Krumm B, et al. A quantitative MRI study on the validity of two concepts to quantify vascular encephalopathy. J Neurol Sci: in press.
5. Murray M, Jack CR, Dickson DW. Age-associated periventricular white matter rarefaction does not correlate with clinical or pathologic evidence of vascular disease. 10th International Congress on Alzheimer’s disease and related disorders. Madrid July 2006, P4-166, proceedings S565.
6. Bateman GA. Vascular compliance in normal pressure hydrocephalus. AJNR Am J Neuroradiol 2000;21:1574–85.
7. Hentschel F, Damian M, Krumm B, Frölich L. White matter lesions – age-adjusted values for cognitively healthy and demented subjects. Acta Neurol Scand: in press.
8. van Straaten EC, Fazekas F, Rostrup E, Scheltens P, Schmidt R, Pantoni L, Inzitari D, Waldemar G, Erkinjuntti T, Mantyla R, Wahlund LO, Barkhof F. Impact of white matter hyperintensities scoring method on correlations which clinical data. The LADIS study. Stroke 2006;37:836–40.

(eingesandt 24. August 2006)

F. Hentschel, Mannheim